LA SINDROME DI EMIPLEGIA ALTERNANTE

 

Definizione ed epidemiologia

L’emiplegia alternante (Alternating Hemiplegia of Childhood - AHC) è una malattia per lo più sporadica che esordisce prima dei 18 mesi di vita, caratterizzata da sintomi neurologici parossistici (attacchi emiplegici) e da sintomi neurologici stabili (per esempio distonia, coreoatetosi, crisi epilettiche nel 40% dei casi).È una malattia classificabile come rarissima, con una prevalenza di circa 1/1.000.000 di abitanti nella popolazione europea, ben al di sotto della prevalenza di 5/10.000 abitanti che rappresenta la soglia delle malattie rare secondo la definizione dell’OMS.

L’emiplegia alternante è una malattia rara della quale si conoscono circa 1000 casi nel mondo e poco più di 50 in Italia. Si tratta di una malattia sporadica, tuttavia sono stati descritti alcuni casi familiari.

Eziologia e patogenesi

Soltanto nel 2012 un importante progetto di ricerca internazionale, coordinato da un gruppo di ricercatori della Duke University (U.S.A.), ha portato all’identificazione della mutazione genetica responsabile dell’emiplegia alternante. Si tratta di una mutazione a carico del gene ATP1A3, codificante per la pompa ionica Na+-K+. Questa mutazione è però causa della sindrome all’incirca nell’80% dei casi; sia in Italia che nel resto del mondo esistono pazienti che, pur presentando tutti i sintomi clinici caratteristici dell’emiplegia alternante, risultano negativi alla mutazione ATP1A3. Questo fatto lascia supporre l’esistenza di una seconda mutazione responsabile dell’emiplegia alternante, la cui ricerca non ha avuto però fino ad oggi esito positivo.

Quadro clinico

La sindrome dell’emiplegia alternante esordisce entro i 18 mesi di vita ed è caratterizzata da sintomi neurologici parossistici e da sintomi neurologici stabili.

Tra i primi, i più caratteristici sono i cosiddetti attacchi emiplegici che possono rappresentare l’esordio della malattia o costituire il sintomo che porta il paziente all’osservazione del medico. Spesso, tuttavia, nei mesi precedenti l’esordio degli attacchi emiplegici può essere presente un modesto ritardo dello sviluppo motorio o altri sintomi neurologici quali nistagmo, episodi di apnea, episodi di ipertono focale o generalizzato o crisi distoniche.

I sintomi parossistici sono rappresentati da:

• Attacchi ricorrenti di emiplegia che interessano in modo alternante i due lati del corpo. L’ipomobilità può essere più o meno grave, da semplice debolezza a totale assenza di movimenti.

• Episodi di emiplegia bilaterale, sia per interessamento contemporaneo dei due lati sia per progressivo coinvolgimento dell’emilato controlaterale a quello interessato all’inizio dell’attacco. In questi casi è spesso coinvolto anche il distretto orale con anartria, disfagia, scialorrea e singhiozzo.

• Crisi toniche, accessi distonici, deviazione laterale del capo e degli occhi, alterazione unilaterale o bilaterale della motilità oculare (strabismo, paralisi di sguardo), nistagmo unilaterale o bilaterale, alterazioni del ritmo del respiro con apnea o tachipnea, disturbi vegetativi (iperemia, pallore, vomito). Questi sintomi possono essere associati alle crisi di plegia o manifestarsi in modo indipendente.

Tipicamente gli attacchi si risolvono con il sonno, ma possono ricomparire pochi minuti dopo il risveglio.

I fattori scatenanti più comuni sono: stress emotivi o fisici, luci intense, condizioni meteorologiche particolari (vento, variazioni di temperatura), contatto con l’acqua, malattie intercorrenti a carico delle alte vie respiratorie.

Nell’evoluzione a lungo termine si manifestano chiaramente i sintomi neurologici stabili, rappresentati da distonia e coreoatetosi, ritardo mentale di gravità variabile, deficit attentivi e di integrazione visuo spaziale. A questi sintomi possono essere associati disturbi comportamentali caratterizzati da aggressività o depressione, mentre le crisi epilettiche compaiono nel 40% circa dei pazienti, di solito nella seconda infanzia.

Nel corso della malattia si possono riconoscere tre stadi. Il primo stadio, che dura circa un anno, è caratterizzato da un ritardo di sviluppo psicomotorio, da episodi di nistagmo e di alterazione della motilità oculare e dalla presenza di accessi distonici. Durante il secondo stadio, che dura da 1 a 5 anni, compaiono episodi di emiplegia e quadriplegia, si osserva un arresto o una regressione dello sviluppo psicomotorio e si manifestano i disturbi neurologici stabili. In questo stadio può comparire la sintomatologia epilettica. Nel terzo stadio la fenomenologia parossistica si riduce per frequenza e intensità, mentre i segni neurologici deficitari diventano stabili.

La prognosi sembra legata alla precocità di esordio, al numero e alla gravità degli attacchi di plegia.

Sono stati descritti anche pazienti con emiplegia alternante benigna notturna, in cui gli attacchi emiplegici esordiscono nel sonno e portano al risveglio. Si tende oggi a considerare l’emiplegia alternante benigna notturna come un’entità nosologica diversa rispetto alla sindrome da emiplegia alternante.

STORIA, STUDI E RICERCA

I primi casi di emiplegia alternante sono stati riportati nel 1971 da due medici canadesi, Verret e Steele, che riferiscono il caso di 8 bambini affetti da emicrania emiplegica, 3 dei quali presentano dei sintomi particolari. La descrizione dettagliata della malattia è dovuta a I. Krageloh e J. Aicardi che, nel 1980, la identificano come una malattia rara, specifica e severa, con prognosi neurologica e psicointellettiva riservata. All’epoca soltanto un centinaio di casi sono noti nel mondo, di cui una trentina in Francia.

Nel 1987 uno studio internazionale in doppio cieco realizzato su 12 bambini mostra che la Flunarizina in trattamento cronico in dose variante dai 5 ai 10 mg al giorno ha, in 11 di loro, un'azione preventiva sulla durata e la gravità degli attacchi emiplegici.

Nel 1992 la AHC viene chiaramente identificata e distinta da altre malattie similari grazie ad un insieme di criteri ben definiti, confermati al 1° Congresso Internazionale di Roma. Nello stesso anno nasce a Parigi la Association Française de l'Hemiplegie Alternante (AFHA, www.afha.org).

Il Secondo Simposio Internazionale di Seattle (U.S.A.) permette nel 1997 di fare il punto sulle diverse ipotesi avanzate riguardo all'origine della malattia e di definire inoltre delle nuove linee di ricerca.

L’anno successivo prende ufficialmente il via un progetto di ricerca genetica, diretto inizialmente dal Dottor Louis Ptacek e successivamente dalla Dottoressa KatrynSwoboda, presso gli EcclesInstitutes for Human Genetics di Salt Lake City, Utah (U.S.A.).

Nel 1999 viene fondata a Verderio Superiore (LC) A.I.S.EA Onlus, l’Associazione Italiana per la Sindrome di Emiplegia Alternante.

Il 1° aprile 2005 viene ufficialmente avviato un progetto denominato European Network for Research on Alternating Hemiplegia, finanziato dal6thFramework Program dell'Unione Europea, che ha come obiettivo la creazione di un registro europeo dei pazienti affetti da emiplegia alternante. Al termine dei 2 anni di attività viene pubblicato sulla rivista Brain un articolo che, analizzando su base statistica i dati clinici di 165 pazienti europei, conclude che l’emiplegia alternante non può essere definita una malattia a decorso progressivo.

 

Un altro importante risultato di questo progetto è la costituzione di ENRAH (www.enrah.net), un organismo che ha come obiettivo lo sviluppo ed il supporto della ricerca sull’emiplegia alternante a livello europeo.

Nel 2010 A.I.S.EA Onlus attiva il servizio I.B.AHC (Biobanca e Registro Clinico per l'Emiplegia Alternante), un prezioso strumento per favorire lo sviluppo della ricerca di una cura efficace. Il progetto I.B.AHC è coordinato ed interamente finanziato da A.I.S.EA Onlus, che si avvale della collaborazione del proprio Comitato Scientifico.

Nel novembre 2011 A.I.S.EA Onlus, in collaborazione con il Centro Internazionale di Studi e Formazione “Germana Gaslini” organizza a Genova il Workshop Internazionale sull’Emiplegia Alternante dell’Infanzia, che vede la partecipazione dei più importanti ricercatori italiani, nonché di ricercatori e rappresentanti delle principali associazioni europee per l’emiplegia alternante. In questo contesto viene avviato il primo progetto collaborativo per la ricerca della mutazione genetica che causa l’emiplegia alternante, che vede impegnati genetisti italiani, francesi ed olandesi.

Nel luglio2012, uno studio collaborativotra diversi centri clinici e laboratori genetici in Europa e America, diretto da un gruppo di ricercatori della Duke University di Durham, North Carolina (U.S.A.), individua finalmente in una mutazione a carico del gene ATP1A3 il difetto genetico responsabile dell’emiplegia alternante. Il gene mutato codifica per una proteina che agisce sul funzionamento della pompa ionica Na+-K+a livello neuronale. Tutti i dettagli della scoperta sono stati pubblicati su Nature Genetics, una prestigiosa rivista scientifica internazionale.

Questa scoperta è stata possibile grazie all'applicazione del sequenziamento dell’esoma, una tecnologia innovativa che ha rivoluzionato la ricerca dei geni responsabili di molte malattie rare. Il sequenziamento dell'esoma di 7 pazienti ha permesso di identificare il gene; successivamente, grazie ad un impressionante sforzo collaborativo a livello internazionale promosso e sostenuto dalle tre principali associazioni di pazienti (in Italia, Francia e Stati Uniti), i laboratori genetici e i centri clinici di 13 diverse nazioni si sono uniti per studiare altri 95 pazienti, arrivando così a confermare la presenza di mutazioni causative del gene ATP1A3 in più del 75 % dei casi studiati. Si tratta di mutazioni de novo, ovvero presenti solo nei pazienti affetti ma non nei loro genitori.

In seguito alla scoperta della mutazione a carico del gene ATP1A3, nel dicembre 2012 ENRAH organizza a Bruxelles il 1° Simposio Internazionale ATP1A3 In Disease, che vede la partecipazione di un gran numero di scienziati impegnati a livello internazionale nella ricerca sull’emiplegia alternante e sulle altre malattie causate dalla mutazione del gene ATP1A3 (Rapid Onset Dystonia and Parkinsonism, RODP, e sindrome CAPOS). A questo evento fanno seguito negli anni successivi il 2° Simposio (Roma, settembre 2013, organizzato da A.I.S.EA Onlus in collaborazione con l’Università Cattolica del Sacro Cuore, https://symp2013.wordpress.com/) ed il 3° Simposio (Lunteren - Olanda, agosto 2014, p-atpases.org/atp1a3.html), grazie ai quali vengono compiuti ulteriori passi avanti nella ricerca dei meccanismi funzionali delle sindromi ATP1A3 e nella messa a punto di modelli animali che ne facilitino lo studio.

LA SITUAZIONE

Nonostante la scoperta della mutazione genetica responsabile dell’emiplegia alternante, questa sindrome è ancora poco conosciuta e studiata, e presumibilmente sottodiagnosticata. Il fatto che la mutazione ATP1A3 non sia presente nella totalità dei pazienti complica infatti la diagnosi, che nei casi di negatività viene tuttora effettuata su base esclusivamente clinica e per esclusione di altre malattie similari.

L’individuazione della mutazione che causa l’emiplegia alternante ha senza dubbio costituito la prima tappa fondamentale verso la messa a punto di un farmaco specifico ed efficace per la malattia. Alcuni studi funzionali in questo senso sono già stati avviati, offrendo così alle famiglie colpite da questa grave malattia, in Italia e nel mondo, una concreta speranza per una migliore qualità di vita per i propri figli.

Questa scoperta ha aumentato inoltre la consapevolezza riguardo all’emiplegia alternante, nella comunità scientifica, presso le istituzioni pubbliche e nella società in generale, influenzando in particolare il processo diagnostico e rendendolo più tempestivo ed accurato.

Se da un lato lo sviluppo di un nuovo farmaco specifico per questa malattia richiederà necessariamente tempi lunghi e grandi investimenti nella ricerca, è fin da ora possibile ottenere un notevole beneficio grazie alla messa a punto di un test specifico della mutazione, da utilizzare per la conferma della diagnosi in ogni nuovo caso di sospetta emiplegia alternante. Ciò ridurrà drasticamente la percentuale di diagnosi errate e tardive che troppo spesso fino ad oggi hanno fatto sì che molti pazienti venissero curati con terapie inappropriate.

L’emiplegia alternante è una delle molte malattie rare non ancora riconosciute dallo stato italiano ai sensi del Decreto Ministeriale sulle Malattie Rare N. 279/01, e non le è stato pertanto ancora concesso il codice di esenzione, necessario per la presa in carico dei pazienti che ne sono affetti da parte dei Servizi Sanitari Regionali.